该篇文章发表于《医药经���报�?
【日期�?005-07-08     【期�ơ�?7(�ȝ��2182�?
【版�ơ】B2             【版名】商务版
【栏目】市��Z���?      【类别】市�?
【作者】吴惠芳  雷光�?

    �q�来分析头孢他啶的文章屡见不鲜，对它的应用与市场发展���势均做��Z��乐观
评�h。然而禁锢头孢他啶进一步发展的瓉���不是别的�Q�正是生产要素中最基本要素
----成本。成本不降很难��它像头孢曲松一��h��为拉动三代头孢类抗生素的黑马�?

快速增�?有目��q��
   头孢他啶�Q�Ceftazidime�Q�，属于�W�三代头孢抗生素。进口商品名�Q�复达欣、凯
复定。于1978�q�发玎ͼ�1983�q�英国Glaxo公司首先开发上市，其专利保护期�?996
�q�失效�?992�q�头孢他啉����ơ在国内上市�Q?993�q�被我国正式列入基本药物目录�?
�l�这十多�q�的临床验证�Q�它因抗菌谱�qѝ��耐酶�Q�对铜绿假单胞菌的抗菌活性较强，
临床上广泛应用于�ȝ��各种中、重度感染，是治疗革兰氏阴性菌感染危重病�h的首
选药物。除了上�q�C��点之外，它的制剂�E�_��性更为突出，�q�是�W�合��C��临床用药�?
一个趋势，即��床用药安全稳定是�W�一位的�?
    2003�?004�q�在�q�荣富老师�l�计的医院用抗生素排序中用药金额列到�W?位，
已成为最受��床欢�q�的头孢抗生素之一。正是这些优�U�的品质，国内企业对头孢他
啶无论是原料生��q�是制剂生都投入了极大热情。截�?005�q?月，健康�|�统计了
我国已批准的国��原料药生产企业共17�Ӟ���_�针制剂涉及企业237��，涉及企业�q?
50多家�Q�还在十几项处于SFDA审批�q�程中。这么一个庞大的制剂生��队伍�l�头孢他
啶在中国的发展奠定了基础�?
    �Ҏ��制药工业协会的生产统计，�q�三�q�我国国产头孢原料药增长率达�?23.5
%�Q?004�q�原料���?6吨。三�q�制剂生产��^均增长率75.9%�Q?004�q�生产相当于1g�?
�_�剂5802万支。无论原料药�q�是制剂�Q?004�q�都比去�q�有�?
�q�度的增长，同比增长
率分�?13%�?21%�?

图表 1 我国国��头孢他啶原料和制剂上市数量和�q�度
�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q?
批准�q�度 原料药文�?制剂文号  ���计
�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q?
  1993     1       2       3
  1995     1       2       3
  1996     1       10      11
  1997     1       2       3
  1999             1       1
  2000     1       1       2
  2001     4       19      23
  2002     1       28      29
  2003     4       60      64
  2004     2       98     100
  2005     1       14      15
  合计     17     237     254
�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q�－�Q?


 
单位�Q�吨                                    
图表 2 2002-2004�q�我国国产头孢他啶原料���?/center>  

 
单位�Q�万�?
图表3 2002-2004�q�我国国产头孢他啉���剂���?/center>

    头孢他啶原料骨干企业要算齐鲁安替比奥制药、广州白云山和哈药��d���?00
4�q�齐鲁安替比奥的份额辑ֈ�51%�?
 
图表4 2004�q�头孢他啶原料药主要企业产量分布

�w��h��N��  原因有三
    虽然头孢他啶原料药�h格已不同往�?000�?kg以上那么昂贵�Q�但仍在2700�?
/kg左右�Q�还是难以普及的价位�Q�其中的原委归于原料的生产工艺成本太高�?
    我国在制备头孢他啶有三种不同的�v始物�Ҏ���Q�第一�U�是�?-ACA����v始母�?
�Q�在三甲基碘���烷�Q�TMSI�Q�的作用下与吡啶反应�Q�生�?-ACP二盐酸盐。后者经�?
�l�晶生��7-ACAP二盐酸盐�Q�再与头孢他啶侧��N���z�L��酯反应�Q�得到头孢他啶叔丁酯
�Q�再�l�水解等步骤得到头孢他啶五水合物�Q�后与碳酔R��混合为针剂原料药。第二种
是以7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)����v始母核，与碘化钾
反应�Q�得到头孢他啶中间体7-苯乙酰�}�?3-���甲�?3-头孢菌素-4-���酸对甲氧苄
酯，再与吡啶�q�行亲核取代�{�一�p�d��反应步骤。第三种�Ҏ�����单，���是以头孢他�?
二盐酸盐作�ؓ中间体，再往下进行水解反应生成五水合物�?
    ���是�q�三�U�不同的起始物制备方法可以说都有自己的优势，但在成本上都有目
前难以克服的障碍。方法一是利用国内比较普及的中间�?-ACA�Q�但是三甲基���硅
��P��TMSI�Q�，是一�U�我国缺口较大有机硅化物�Q�它的�h��D��高（270�?kg�Q�，所�?
7-ACA����v始母核的�Ҏ��要取决于三甲基碘���烷�Q�但相比另外两种�Ҏ��来还���最�?
�l�济的一�U�。目前国内代表企业是齐鲁安替比奥制药采用7-ACA母核起始的合成方
法�?
    �W�二�U�方法中�Q�虽然GCLE是最为廉价青霉素的下���品，但GCLE本��n的�h格�ƈ
不低�Q�去�q���^均要�?100�?kg左右�Q��ƈ且它的分子量大于7-ACA�Q�所以用同等重量
的GCLE合成头孢他啶得率���小�?-ACA�Q�相比用7-ACA的成本就高了许多。因此第�?
�U�方法主要取决于GCLE��h��。目前国内代表企业是�q�州白云山制药厂是采取GCLE�?
核�v始的合成�Ҏ���?
    �W�三�U�方法则取决于采购的头孢他啶二盐酸盐��h���Q�我国主要从印度�q�口头孢
他啶二盐酸盐。根据健��L���l�计�Q�这些年�q�口到岸��h��不断下降�Q?004�q�到�怭h最
低可辑ֈ�260多美�?kg�Q�即使每�q�都在降��P��仍不能与前两�U�母核开始合成的成本
相比。三�U�方法中头孢他啶二盐酸盐是最高的一�U�，所以近�q�中国进口头孢他啶二
盐酸盐的数量���来���小�Q�一些原以它��Z��间体的企业基本放弃了�q�种�Ҏ���?

单位�Q?/kg
图表5 �q�年印度�q�口的头孢他啶二盐酸盐�h��D���?/center>

克隆曲松 ���需耐心
    如果�l�细回忆两个重要�W�三代头孢菌素头孢曲村֒�头孢他啶�Q�他们有�怼�的经
历和��Z���Q�但是头孢他啶现在的规模只有头孢曲松的十分之一�Q�远不如头孢曲松�?
。他们先后于90�q�代�q�入中国�Q�原研机构分别是�|�氏与葛兰素史克�Q�都有良好的�?
床应用基���和国内生产队伍。但原料药�h格相比，头孢曲松��h���?200�?kg�Q��?
头孢他啶却是它的2倍多2700�?kg。去�q�头孢曲杄����q�制剂零售�h下调50%之后�Q?
便�ؓ头孢曲松的普及带来前所未有的高速增长，头孢他啶也是遇到�q�样的降��h���?
�Q�但是如果原料成本�h��g��能下降，很难惌���会有头孢曲松�q�么快速的攑֤�增长�?
可喜的是头孢他啶原料生��企业仍在不断努力�Q�希望把头孢他啶打造成为第二个�?
孢曲松�?
    我们既要对头孢他啶的成市场抱有信心，也有一定的耐心�Q�让它在竞争�Ȁ烈的
抗生素氛围里多一些呵护，多一些成长空间�?