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[关键词]Q?/FONT>原料?/a> DSM 7-ADCA 6-APA
健康|讯Q?/FONT>
该篇文章发表于《医药经报? 【日期?005-01-19 【期ơ??ȝ2113? 【版ơ】B(ti)9 【版名】商务版 【栏目】市(jng)Z? 【类别】原料药 【作者】吴惠芳 赵亮 2004q?2?日,帝斯|DSMQ集团正式宣布将新酶法技术(DSMPureActivesT MQ广泛用于阿莫西林、}苄西林、头孢}苄、头孢羟氨苄{抗生素原料药的生 。对于原料药产业来说Q它的问世意味着“绿色环保”成为原料药营销新概念,? 变了(jin)大宗原料药无品牌营销的模式,也揭开?jin)新一轮技术革命。对于作为原料药? 产大国的我国Q更是一个具有指导意义的范例Q将?j)我国医药刉业向新的竞? 理念转变?酶法技术在βQ内酰胺cL生素合成中的作用 所谓Ԍ内酰胺类半合成抗生素Q是指青霉素G母核l化学法或生物法q一? 合成侧链或改变局部结构而衍生出来的一pd不同作用特点的抗生素该母核前体比 较容易通过大规模的l菌发酵获得。由于是l过生物q程与化学合成共同完成而非 全化学合成,故又U半合成抗生素? 目前Q工业化生q程是以青霉素GQ又U青霉素工业盐)(j)l固定化青霉素酰 化酶QpenicillinamidaseE.C.3.5.1.11Q简UPAQ催化水解青霉素产生6Q}基青 霉烷酸(6-aminopenicillanicacidQ简U?-APAQ,或青霉素G被水解成扩环酸后 l酶催化水解产生7Q}基-3Q脱乙酰氧基头孢烷酸Q?Qaminodesacetoxycepha liosporanicacidQ简U?-ADCAQ。酰化酶q能?-APA?-ADCA为母核,催化合成 各种不同的半合成青霉素(如}西林、阿莫西林等Q或头孢菌素Q头孢}苄? 头孢}苄等Q。由于半合成青霉素在效力与(f)床h(hun)g优于青霉素,?jng)场需求强 劌Ӏ尽青霉素很容易通过发酵而大量生产,但在半合成抗生素中v到至关重要作 用的酶却q不Ҏ(gu)生。因此近20q来Q固定化酰化酶的工业化生产和应用Q成? 酶工E研I域中的一个重要方向? 目前Q我国酶法工业化生q程只到6-A PAq一D,之后酰化酶应用尚不能辑ֈ传统化学合成法的质量水^Q工业化生q? 不能实现。这主要是因为酶的活性、稳定性以?qing)合成下品的理化指标达不到最 xq뀂再加上酶的h高,不能体现酶法技术应用后工艺上的优势? DSM集团推出的“绿色酶法技术”(DSMPureActivesTMQ与传统合成技术的? 本区别,在于它不需要在有机溶剂的条件下q行化学合成Q也不需要经q工E? 中中间体l晶处理Q即青霉素工业盐l晶?-APAl晶?-ADCAl晶Q,而是直接 在青霉素发酵菌液条g下,lDSMPureActivesTM酶的作用分步实现各l构改变? 产半合成下游产品。也是常说的“一步直通法”。这样就大减了(jin)工艺步骤和有 机溶剂的使用。由于酶的专一性,也提高了(jin)产品的收率,降低?jin)杂质的存留?新酶法技术的三大优势 l色环保理念大于成本降低理念 与化学合成法相比Q新酶法的生产过E几乎不使用溶剂Q因此简化了(jin)生步骤 。换句话说是降低?jin)成本、提高了(jin)效率。但从可持箋性发展角度上Ԍ它的q步? 义在于最大限度地保护?jin)hcȝ存环境。因此,该法又被DSMUCؓ(f)“绿色酶法技? ”? q种环保概念体现在生产过E中有机溶剂的用和生步骤的简化。在传统? 生中,化学反应以及(qing)在化学反应之后进行的产品U化和结晶过E都需要用溶? 。在新酶法生产中不再用有机溶剂,而是使用生化酶来q接6-APA或?-ADCA 分子侧链Q这些程序都不需要溶剂和M水介质? 另一个环保方面的改进是减少?jin)生产步骤。因为每一个步骤都需要能源或? 其它原材料。生产步骤越,能源和其它材料消耗也q应减,l环境带来的? 担就少。比如头孢}苄的生Q用酶法技术,可以以?步的生q程减少 ?步? DSMq不宣扬使用酶法技术后节约?jin)多成本、减了(jin)多少原材料的消耗,? 是强调在q些背后对hcd来的贡献Q这L(fng)环保理念其值得我国企业效仿? 提高生效率 新酶法的W二大优势就是可以优化生产过E,提高生效率。比如,该法所? 产品的U度是化学法无法相比的。同Ӟ酶法合成可保证活性成分的长期E_? 。高U度、高E_性这两个指标无论对于制剂企业q是用药(zhn)者都是最有h(hun)值的? 升? 用化学方法生产的阿莫西林与新酶法技术生产的阿莫西林原料药在(g)结果上 有着1%的差距。对于制剂来说会(x)得出以下l论Q?、新酶法生的阿莫西林每千克 产量增加1%Q即相当?6_胶囊;2、新酶法生的原料药使用减少1%Q即相当? ?000个胶囊少?0克原料。另一个对高量有利的特点是低粉性。当把原? 药加入机器的时候,׃_尘的Ş成,也可以导致阿莫西林的产量减少2%。而? 新酶法生产的阿莫西林原料Q它是一U低_尘性结Ӟ在很大E度上也可以避免 q一损失? 新酶法技术可廉zL成分的有效期。由于该法的高稳定性,因此Q在药典? 规定范围内进行的成分化验表明Q其拥有更长的保存期。这意味着在制剂中所需 要的有效成分的保存期也相应gѝ制剂生产者可以通过减少额外的用抗氧剂? 其它廉有效期活性的物质来实现这一优点? 使用新酶法,用于(g)和理的成本投入也?x)明N低。这取决于以下两个方 面,一是用新酶法技术可以每批生量达C前化学方法的10倍以上,自然? 然就减少?jin)批(g)验的ơ数Q第二个斚w是,׃药品杂质的降低也可以减少在每? 产品上的抽样量? 新酶法品的一个典型特征就是杂质减。在药政部门的注册过E中Q制剂成 品药常常需要提供一些有x性成分杂质方面的资料。新酶法产品的杂质比化学? 法生产出的品少得多Q因此,在已有DMF文g基础上的新注册和补充所投入的费 用和工作量就可以大大降低?jin)? 此外Q新酶法技术有可能减少在流通环节上的损失。由于从原料到制剂都有比 较长的有效期Q得在生?qing)流通各环节的有效期廉Q也减了(jin)药品在流通环 节失效而报废的可能性? (zhn)者和制剂企业双受?/b> 以新酶法生的原料、制剂在高纯度、口感好、稳定性三斚wQ获得?zhn)者和? 剂厂家的好评Q这些都得益于由于没有残留溶剂。首先,׃没有D留溶剂Q由? 引v的毒性和不良反应更低,而且Q在此基上生产出来的成药制剂的口感也q? q超q了(jin)化学Ҏ(gu)生出来的同cM品,从而受C(jin)ȝ和?zhn)者的q泛好评。其? Q新酶法技术从原料的生产开始就保证?jin)活性成分的E_性,使制剂生产者能够生 产出更稳定的制剂?新酶法技术对我国制药业的启示 可持l发展的观念已上升ؓ(f)人类C会(x)最重要的h(hun)D之一Q“h、环境、经? ”三者关pM不可偏颇一斏V在q方面国的医药制造企业应该更新观念,绿色概 念引入竞争机制不׃ؓ(f)可效仿的Ҏ(gu)?勇于a退不是“懦夫行为?/b> 我们常听刎ͼ在评价市(jng)场竞争时Q有谁退出市(jng)场就被认为是l不起市(jng)验? “被打跨”、“被淘汰”,如果是这L(fng)话,DSM早就应站在“被淘汰”之列。事 实上QDSM集团几年来多ơ减产或关闭分厂Q而且早已不参与或较少参与青霉素工 业盐q类上游原材料的贸易?jng)场Q而是在下渔R附加值原料药领域占据着全球规范 ?jng)场大部分䆾额。以至于我们在测全球青霉素?jng)场分布时无法将他们的䆾额统? h。这说明退?gu)Ll辉煌的?jng)场Q才能做更辉煌的事业? 有一U观念认为,作ؓ(f)原料药特别是大宗原料药,卖就卖个大宗量、大规模Q? 原料药是靠规模效益占领市(jng)场。ؓ(f)?jin)达到这个目的,“扩大能、徏新厂、降价? 成?jin)必走的三步。据我们分析QDSM在全球各C业的青霉素类产品折算成青 霉素工业盐大U在2万吨左右Q这比我?万吨的能规模少三分之一。但是,他所 占领全球下游产品特别是规范市(jng)场的份额?0%以上。同Ӟ他们掌握的最先进? 产工艺媄(jing)响着产业技术的q步Qh们不得不其视ؓ(f)业内“老大”? 如果按理惛_的思\推算Q若q年后新酶法技术在全球q泛普及(qing)Q其所带来? 后果是青霉素工业盐将失去今天大宗原料药的意义Q同P6-APA?-ADCA也不? 有上万吨的N易市(jng)场。这U预期尽有些简单但也不无道理,只是实现的早晚而已 。这都说明了(jin)?jng)场格局L掌握在那些拥有核?j)技术者的手里?走原料药l色品牌营销新\ DSM集团早在两年前就已经采用酶法技术生产阿莫西林,q且在欧规范市(jng)? 销售。ؓ(f)什么直C天才q泛采用到更多品中Q这也说明一个企业采取什么方? 营销的认识过E? 正如前面的结论,与化学法相比Q酶法在成本上和产品收率上的优势也就是在 癑ֈ之几的水q뀂但是,它出现在人类C会(x)面前嫣然是个l色使者。他们也在考虑 Q如果上?jin)酶法工艺,那带来的后果是生产线攚w、工人失业,q也是资本主义国 家不愿投入的成本。面对近q青霉素?qing)其半合成系列品领域激烈的竞争和h(hun)D ~,用DSM自己的话_(d)(x)“导致DSM公司军_q行l构攚w的一个重要原因,是? 霉素?jng)场h的大q度? 降和元的持l性贬倹{同Ӟ中国和印度的抗生素市(jng)Z在不断地发展壮大Q正 在逐步成ؓ(f)以青霉素Q包括半合成青霉素相关品(6-APAQؓ(f)ȝ全球性生产基 地。”正是由于市(jng)场原因,才促(j)使DSM走出l色环保的妙。用句玩W话来说Q就 是“低端游戏我不玩?jin),玩高端的”? 如果说DSM他的酶法技术带来的优势攑֜降低成本上,他的产品理应有降? I间。但事实相反。据健康|获得信息显C,DSM斚wq没有在2004世界CPHI?x)? 上提到降P他的下游客户也没有提出降L(fng)要求。据DSM斚w介绍Q他们在Ƨ洲 和北的客户也不希望降低酶法技术生产的原料药h(hun)根{他们认Z所获得的? 品质相比Qh(hun)格是其次。他们希望有更多新酶法技术生产的原料药供应给制剂厂家 。这是DSM实施l色环保概念营销的市(jng)场基和保障,使得DSM下决?j)推出新酶法技 术品? “绿色酶法技术”应该说是时代进步的体现Q它不仅代表着U学技术水q的? 高,也代表hcd自n可持l发展理念上的进步。我们不能因Z国目前是“低? q뀁广覆盖”的ȝ保障原则Q就有理由在“低h、大规模”上裹不前?DSM?004qCPHI?x)议上新d布会(x)的主要内?/b > ?004q?2?日比利时首都布鲁塞尔举行的?004q全球CPHI?x)议”上QDS M公司公布它将?005q上半年关闭在荷C?dng)夫特的青霉素工业盐?-APA生U? Q{而采用新的酶法技术生?-ADCA。同时也停掉在格|宁根的头孢中间体品的 生工厂。另外将l束在英国的与葛兰素史克联合创办?-APA生厂。DSM此D是ؓ(f) q一步加Z?dng)夫特的以“酶法技术”ؓ(f)基础的半合成青霉素品的生Q比如阿 莫西林。DSMq项变革对全球抗生素业技术和?jng)场都将产生巨大的?jing)响?