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[关键词]Q?/FONT>原料?/a> DSM 7-ADCA 6-APA
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该篇文章发表于《医药经报? 【日期?005-01-19 【期ơ??ȝ2113? 【版ơ】B9 【版名】商务版 【栏目】市Z? 【类别】原料药 【作者】吴惠芳 赵亮 2004q?2?日,帝斯|DSMQ集团正式宣布将新酶法技术(DSMPureActivesT MQ广泛用于阿莫西林、}苄西林、头孢}苄、头孢羟氨苄{抗生素原料药的生 。对于原料药产业来说Q它的问世意味着“绿色环保”成为原料药营销新概念,? 变了大宗原料药无品牌营销的模式,也揭开了新一轮技术革命。对于作为原料药? 产大国的我国Q更是一个具有指导意义的范例Q将促我国医药刉业向新的竞? 理念转变?酶法技术在βQ内酰胺cL生素合成中的作用 所谓Ԍ内酰胺类半合成抗生素Q是指青霉素G母核l化学法或生物法q一? 合成侧链或改变局部结构而衍生出来的一pd不同作用特点的抗生素该母核前体比 较容易通过大规模的l菌发酵获得。由于是l过生物q程与化学合成共同完成而非 全化学合成,故又U半合成抗生素? 目前Q工业化生q程是以青霉素GQ又U青霉素工业盐)l固定化青霉素酰 化酶QpenicillinamidaseE.C.3.5.1.11Q简UPAQ催化水解青霉素产生6Q}基青 霉烷酸(6-aminopenicillanicacidQ简U?-APAQ,或青霉素G被水解成扩环酸后 l酶催化水解产生7Q}基-3Q脱乙酰氧基头孢烷酸Q?Qaminodesacetoxycepha liosporanicacidQ简U?-ADCAQ。酰化酶q能?-APA?-ADCA为母核,催化合成 各种不同的半合成青霉素(如}西林、阿莫西林等Q或头孢菌素Q头孢}苄? 头孢}苄等Q。由于半合成青霉素在效力与床hg优于青霉素,市场需求强 劌Ӏ尽青霉素很容易通过发酵而大量生产,但在半合成抗生素中v到至关重要作 用的酶却q不Ҏ生。因此近20q来Q固定化酰化酶的工业化生产和应用Q成? 酶工E研I域中的一个重要方向? 目前Q我国酶法工业化生q程只到6-A PAq一D,之后酰化酶应用尚不能辑ֈ传统化学合成法的质量水^Q工业化生q? 不能实现。这主要是因为酶的活性、稳定性以及合成下品的理化指标达不到最 xq뀂再加上酶的h高,不能体现酶法技术应用后工艺上的优势? DSM集团推出的“绿色酶法技术”(DSMPureActivesTMQ与传统合成技术的? 本区别,在于它不需要在有机溶剂的条件下q行化学合成Q也不需要经q工E? 中中间体l晶处理Q即青霉素工业盐l晶?-APAl晶?-ADCAl晶Q,而是直接 在青霉素发酵菌液条g下,lDSMPureActivesTM酶的作用分步实现各l构改变? 产半合成下游产品。也是常说的“一步直通法”。这样就大减了工艺步骤和有 机溶剂的使用。由于酶的专一性,也提高了产品的收率,降低了杂质的存留?新酶法技术的三大优势 l色环保理念大于成本降低理念 与化学合成法相比Q新酶法的生产过E几乎不使用溶剂Q因此简化了生步骤 。换句话说是降低了成本、提高了效率。但从可持箋性发展角度上Ԍ它的q步? 义在于最大限度地保护了hcȝ存环境。因此,该法又被DSMUCؓ“绿色酶法技? ”? q种环保概念体现在生产过E中有机溶剂的用和生步骤的简化。在传统? 生中,化学反应以及在化学反应之后进行的产品U化和结晶过E都需要用溶? 。在新酶法生产中不再用有机溶剂,而是使用生化酶来q接6-APA或?-ADCA 分子侧链Q这些程序都不需要溶剂和M水介质? 另一个环保方面的改进是减少了生产步骤。因为每一个步骤都需要能源或? 其它原材料。生产步骤越,能源和其它材料消耗也q应减,l环境带来的? 担就少。比如头孢}苄的生Q用酶法技术,可以以?步的生q程减少 ?步? DSMq不宣扬使用酶法技术后节约了多成本、减了多少原材料的消耗,? 是强调在q些背后对hcd来的贡献Q这L环保理念其值得我国企业效仿? 提高生效率 新酶法的W二大优势就是可以优化生产过E,提高生效率。比如,该法所? 产品的U度是化学法无法相比的。同Ӟ酶法合成可保证活性成分的长期E_? 。高U度、高E_性这两个指标无论对于制剂企业q是用药患者都是最有h值的? 升? 用化学方法生产的阿莫西林与新酶法技术生产的阿莫西林原料药在结果上 有着1%的差距。对于制剂来说会得出以下l论Q?、新酶法生的阿莫西林每千克 产量增加1%Q即相当?6_胶囊;2、新酶法生的原料药使用减少1%Q即相当? ?000个胶囊少?0克原料。另一个对高量有利的特点是低粉性。当把原? 药加入机器的时候,׃_尘的Ş成,也可以导致阿莫西林的产量减少2%。而? 新酶法生产的阿莫西林原料Q它是一U低_尘性结Ӟ在很大E度上也可以避免 q一损失? 新酶法技术可廉zL成分的有效期。由于该法的高稳定性,因此Q在药典? 规定范围内进行的成分化验表明Q其拥有更长的保存期。这意味着在制剂中所需 要的有效成分的保存期也相应gѝ制剂生产者可以通过减少额外的用抗氧剂? 其它廉有效期活性的物质来实现这一优点? 使用新酶法,用于和理的成本投入也会明N低。这取决于以下两个方 面,一是用新酶法技术可以每批生量达C前化学方法的10倍以上,自然? 然就减少了批验的ơ数Q第二个斚w是,׃药品杂质的降低也可以减少在每? 产品上的抽样量? 新酶法品的一个典型特征就是杂质减。在药政部门的注册过E中Q制剂成 品药常常需要提供一些有x性成分杂质方面的资料。新酶法产品的杂质比化学? 法生产出的品少得多Q因此,在已有DMF文g基础上的新注册和补充所投入的费 用和工作量就可以大大降低了? 此外Q新酶法技术有可能减少在流通环节上的损失。由于从原料到制剂都有比 较长的有效期Q得在生及流通各环节的有效期廉Q也减了药品在流通环 节失效而报废的可能性? 患者和制剂企业双受?/b> 以新酶法生的原料、制剂在高纯度、口感好、稳定性三斚wQ获得患者和? 剂厂家的好评Q这些都得益于由于没有残留溶剂。首先,׃没有D留溶剂Q由? 引v的毒性和不良反应更低,而且Q在此基上生产出来的成药制剂的口感也q? q超q了化学Ҏ生出来的同cM品,从而受Cȝ和患者的q泛好评。其? Q新酶法技术从原料的生产开始就保证了活性成分的E_性,使制剂生产者能够生 产出更稳定的制剂?新酶法技术对我国制药业的启示 可持l发展的观念已上升ؓ人类C会最重要的hD之一Q“h、环境、经? ”三者关pM不可偏颇一斏V在q方面国的医药制造企业应该更新观念,绿色概 念引入竞争机制不׃ؓ可效仿的Ҏ?勇于a退不是“懦夫行为?/b> 我们常听刎ͼ在评价市场竞争时Q有谁退出市场就被认为是l不起市验? “被打跨”、“被淘汰”,如果是这L话,DSM早就应站在“被淘汰”之列。事 实上QDSM集团几年来多ơ减产或关闭分厂Q而且早已不参与或较少参与青霉素工 业盐q类上游原材料的贸易市场Q而是在下渔R附加值原料药领域占据着全球规范 市场大部分䆾额。以至于我们在测全球青霉素市场分布时无法将他们的䆾额统? h。这说明退Ll辉煌的市场Q才能做更辉煌的事业? 有一U观念认为,作ؓ原料药特别是大宗原料药,卖就卖个大宗量、大规模Q? 原料药是靠规模效益占领市场。ؓ了达到这个目的,“扩大能、徏新厂、降价? 成了必走的三步。据我们分析QDSM在全球各C业的青霉素类产品折算成青 霉素工业盐大U在2万吨左右Q这比我?万吨的能规模少三分之一。但是,他所 占领全球下游产品特别是规范市场的份额?0%以上。同Ӟ他们掌握的最先进? 产工艺媄响着产业技术的q步Qh们不得不其视ؓ业内“老大”? 如果按理惛_的思\推算Q若q年后新酶法技术在全球q泛普及Q其所带来? 后果是青霉素工业盐将失去今天大宗原料药的意义Q同P6-APA?-ADCA也不? 有上万吨的N易市场。这U预期尽有些简单但也不无道理,只是实现的早晚而已 。这都说明了市场格局L掌握在那些拥有核心技术者的手里?走原料药l色品牌营销新\ DSM集团早在两年前就已经采用酶法技术生产阿莫西林,q且在欧规范市? 销售。ؓ什么直C天才q泛采用到更多品中Q这也说明一个企业采取什么方? 营销的认识过E? 正如前面的结论,与化学法相比Q酶法在成本上和产品收率上的优势也就是在 癑ֈ之几的水q뀂但是,它出现在人类C会面前嫣然是个l色使者。他们也在考虑 Q如果上了酶法工艺,那带来的后果是生产线攚w、工人失业,q也是资本主义国 家不愿投入的成本。面对近q青霉素及其半合成系列品领域激烈的竞争和hD ~,用DSM自己的话_“导致DSM公司军_q行l构攚w的一个重要原因,是? 霉素市场h的大q度? 降和元的持l性贬倹{同Ӟ中国和印度的抗生素市Z在不断地发展壮大Q正 在逐步成ؓ以青霉素Q包括半合成青霉素相关品(6-APAQؓȝ全球性生产基 地。”正是由于市场原因,才促使DSM走出l色环保的妙。用句玩W话来说Q就 是“低端游戏我不玩了,玩高端的”? 如果说DSM他的酶法技术带来的优势攑֜降低成本上,他的产品理应有降? I间。但事实相反。据健康|获得信息显C,DSM斚wq没有在2004世界CPHI会议 上提到降P他的下游客户也没有提出降L要求。据DSM斚w介绍Q他们在Ƨ洲 和北的客户也不希望降低酶法技术生产的原料药h根{他们认Z所获得的? 品质相比Qh格是其次。他们希望有更多新酶法技术生产的原料药供应给制剂厂家 。这是DSM实施l色环保概念营销的市场基和保障,使得DSM下决心推出新酶法技 术品? “绿色酶法技术”应该说是时代进步的体现Q它不仅代表着U学技术水q的? 高,也代表hcd自n可持l发展理念上的进步。我们不能因Z国目前是“低? q뀁广覆盖”的ȝ保障原则Q就有理由在“低h、大规模”上裹不前?DSM?004qCPHI会议上新d布会的主要内?/b > ?004q?2?日比利时首都布鲁塞尔举行的?004q全球CPHI会议”上QDS M公司公布它将?005q上半年关闭在荷C夫特的青霉素工业盐?-APA生U? Q{而采用新的酶法技术生?-ADCA。同时也停掉在格|宁根的头孢中间体品的 生工厂。另外将l束在英国的与葛兰素史克联合创办?-APA生厂。DSM此D是ؓ q一步加Z夫特的以“酶法技术”ؓ基础的半合成青霉素品的生Q比如阿 莫西林。DSMq项变革对全球抗生素业技术和市场都将产生巨大的媄响?